Christophe Leguevaques Avocat barreau Paris-Toulouse
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Levothyrox : SCOOP, le professeur Lechat confirme qu'il n'existe pas de bioéquivalence individuelle entre l'ancienne et la nouvelle formule !




Le professeur Lechat n'est pas n'importe qui.

Membre de l'Académie de Médecine, il est médecin, cardiologue, titulaire d’un doctorat en sciences et professeur de pharmacologie.

Entre 2007 et 2016 , il a été nommé directeur de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques. de l'ANSM (ex Afssaps).

En 2012, "c’est lui qui a officiellement commandé une nouvelle formule du Levothyrox", malgré l'existence d'un conflit d'intérêts potentiels en raison de ses liens avec MERCK.

Jusqu'à présent, il soutenait la thèse officielle selon laquelle il existerait une bioéquivalence entre l'ancienne et la nouvelle formule de Lévothyrox, reprenant en ce cela les arguments de Merck et de son test de bioéquivalence réalisé à Berlin et en Afrique du Sud en 2014.

Depuis les études de MM. Toutain et Concordet, on sait que cette affirmation nécessite d’être précisée 

La bioéquivalence revendiquée par MERCK concerne la bioéquivalence "moyenne" (BEM) qui consiste à regarder globalement les résultants, sans étudier la bioéquivalence individuelle.

Or, si la BEM est conforme à la réglementation pour la mise sur le marché d’un nouveau générique, la bioéquivalence individuelle est anormale dans 2 cas sur 3. Cette différence incroyable s'explique par l'effet "lissant" de la moyenne mathématique.

Pire, dans une seconde étude, les équipes Toutain et Concordet ont démontré que le choix de 204 cobayes plutôt que de 24, nombre recommandé par l'EMA (Agence européenne du médicament), n'était pas dû au hasard. En effet, en augmentant la taille de la cohorte, on améliore la moyenne et on cache plus facilement les divergences individuelles.

Dit autrement, MERCK a trompé et l'ANSM et les malades en fabriquant un test de bioéquivalence qui donne l'illusion d'une conformité réglementaire.

Par ailleurs ce test de BEM   n’a pas été conçu  pour regarder un switch [un changement] entre deux formules d'un même médicament à marge thérapeutique étroite, comme le Lévothyrox.

L'analyse des équipes Toutain et Concordet avait été confirmée par Mme Hill et Schlumberger.

Mais Merck tenait mordicus à sa version et refusait de reconnaitre, on comprend pourquoi, la manipulation.

Coup de théâtre

Dans un article publié en juin 2022 "Interchangeabilité entre produits génériques et produits de référence : Limites de la méthodologie de bioéquivalence moyenne", le professeur Lechat vient apporter un soutien clair et sans ambiguïté à la démonstration rigoureuse des équipes Toutain et Concordet.

Ainsi, le professeur Lechat conclut
This means that the average bioequivalence (ABE) methodology cannot guarantee interchangeability at the individual level since the difference in exposure between generic and reference will be larger than the accepted ± 20% range, when simultaneously, the difference in means will indeed well be within this interval.
 
In the study of Concordet et al. [12], comparing both old and new formulations of Levothyrox (l-thyroxine), they also found (by calculations) that, for more than 50% of patients, the individual values of the ratio of thyroxin (T4) exposure were outside the narrowed 0.9–1.11 range, illustrating the fact that the average bioequivalence does not guarantee bioequivalence at the individual level.
 
Such a large range of individual exposure ratios between both Levothyrox formulations is sufficient to explain the high rate of adverse reactions reported following the switch between both formulations.
 
 
 
 
 
The fact that the switch between both Levothyrox formulations was performed on a very large scale (more than two million of patients) and during a rather very short period of time (around 3–4 months) explains that such a pharmacovigilance signal could be detected.
 
The best way to  prevent such therapeutic impact in the case of Levothyrox would have been to inform patients that it could happen and possibly be solved by dose adjustment.
Cela signifie que la méthodologie bioequivalence moyenne (BEM)  ne peut pas garantir l'interchangeabilité au niveau individuel puisque la différence d'exposition entre générique et référence sera supérieure à la fourchette acceptée ± 20%, alors que simultanément, la différence de moyennes sera bien dans cet intervalle.
 
Dans l'étude de Concordet et al. [12], comparant à la fois les anciennes et les nouvelles formulations de Levothyrox (l-thyroxine), ils ont également trouvé (par des calculs) que, pour plus de 50 % des patients, les valeurs individuelles du rapport de l'exposition à la thyroxine (T4) étaient en dehors de la plage étroite de 0,9 à 1,11, illustrant le fait que la bioéquivalence moyenne ne garantit pas la bioéquivalence au niveau individuel.
 
Une gamme aussi large de rapports d'exposition individuelle entre les deux formulations de Levothyrox est suffisante pour expliquer le taux élevé d'effets indésirables signalés après le passage d'une formulation à l'autre.
 
Le fait que le switch entre les deux formulations de Levothyrox ait été réalisé à très grande échelle (plus de deux millions de patients) et sur une durée assez courte (environ 3 à 4 mois) explique qu'un tel signal de pharmacovigilance ait pu être détecté.
 
La meilleure façon de prévenir un tel impact thérapeutique dans le cas du Levothyrox aurait été d'informer les patients que cela pouvait arriver et éventuellement être résolu par un ajustement de la dose.


Cette information est capitale car

- elle confirme la position avancée par les malades depuis le début alors que les "grands professeurs" les traitaient avec le plus grand mépris ;

- elle renforce l'action en responsabilité contre l'ANSM dans le cadre de l'action collective que nous avons lancée devant le Tribunal administratif de Paris;

- elle conforte la démonstration d'une fraude délibérée de la part de MERCK, constitutive d'une tromperie aggravée, ce qui sera utile dans le cadre de la procédure pénale à Marseille.
 




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Christophe Lèguevaques


Avocat au barreau de Paris - Docteur en droit


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Christophe Lèguevaques est membre-fondateur de METIS-AVOCATS AARPII - Association d’Avocats à Responsabilité Professionnelle Individuelle Inter-barreaux


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