Christophe Leguevaques Avocat barreau Paris-Toulouse

L'article du journal LES JOURS cite les principaux extraits ci-après :

* "Autant le changement du lactose par du mannitol peut être compréhensible (...), autant son remplacement même partiel par de l’acide citrique est non usuel."

* Selon les experts, les effets secondaires de la nouvelle formule du Levothyrox sont provoqués par « une variabilité de dosage en lévothyroxine (…) d’un conditionnement à l’autre ou d’un lot à l’autre »

* « Les différentes études mentionnées dans le dossier d’AMM de la nouvelle

formulation ne permettent pas de donner lieu à une meilleure stabilité des comprimés »

* Non, les études de bioéquivalence moyenne réalisées par le laboratoire Merck ne permettent pas de démontrer et justifier scientifiquement que la nouvelle formulation du Levothyrox est interchangeable avec l’ancienne.

« Rien ne garantit que la substitution directe de l’ancienne formule par la nouvelle formule, à dose équivalente, ne provoque aucun effet secondaire quelle que soit la situation clinique du patient. »

« Une mise en garde, ainsi qu’un dosage biologique systématique auraient pu être envisagés pour tous les patients effectuant un changement de formule ».

Autant d'arguments qui ne sont pas des révélations pour celles et ceux qui nous avaient fait confiance. En effet, dans les conclusions en réplique devant la Cour d'appel de Lyon, nous écrivions (déjà en 2019) :

Pour un médecin qui dispose du libre choix entre deux médicaments, l’important réside dans l’équivalence thérapeutique entre les deux. Cette équivalence thérapeutique implique que le profil d’efficacité et des effets indésirables de deux préparations soient identiques pour pouvoir se remplacer mutuellement. La démonstration de l’équivalence thérapeutique nécessite en principe la conduite d’essais cliniques coûteux, sauf en matière de « générique » où l’on se contentera de la démonstration d’une bioéquivalence moyenne. Encore faut-il que les médicaments à interchanger ne soient pas à marge thérapeutique étroite.

En effet, pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, on distingue deux situations :

Si pour un nouveau patient, on administre un nouveau médicament à marge thérapeutique étroite, les autorités sanitaires se contentent de vérifier la bioéquivalence de population, la FDA parle alors de « drug prescribability » (Pièce n° E2-7) ;

Si le patient est déjà sous traitement et équilibré, c’est à dire un patient pour lequel la concentration du médicament initial a permis d’atteindre un effet stable, efficace et sûr, l’équivalence thérapeutique, pour voir si on peut remplacer le médicament initiale, est déterminée en calculant la bioéquivalence individuelle. La FDA parle alors de « drug switchability »(Pièce n° E2-6)

Pour déterminer la bioéquivalence, il convient de déterminer la biodisponibilité de chaque médicament à comparer. La biodisponibilité correspond au pourcentage de la dose d’un principe actif qui atteint la circulation sous forme inchangée. Elle peut être influencée par de nombreux paramètres tels que l’absorption digestive, l’effet de premier passage hépatique, les interactions médicamenteuses, etc. Pour rappel, cet effet de premier passage hépatique se produit lors d’une prise orale : le principe actif va être absorbé puis transporté par la veine porte directement au foie qui va procéder à une métabolisation du médicament ce qui diminue ainsi la quantité disponible dans le sang.

La définition de la bioéquivalence est fondée sur le « dogme »[1] appelé « Fundamental Bioequivalence Assumption » qui déclare que si deux médicaments sont prouvés bio-équivalents, il est présumé qu’ils atteindront généralement le même effet thérapeutique ou qu’ils seront équivalents sur le plan thérapeutique[2]. Cependant, il existe des situations pour certains médicaments où ce dogme peut se révéler insuffisant ou trop risqué.

Les effets d’un médicament peuvent être différents d’une personne à une autre en raison de deux types de variations : interindividuelle et intra-individuelle.

Une variation interindividuelle se définit comme une différence d’effet du médicament entre deux individus due à des différences intrinsèques au patient (génétique, poids, âge, etc.) ou à des différences d’exposition à des facteurs externes.

Une variation intra-individuelle se définit comme une différence d’effet du médicament pour un même individu entre deux temps « t » de prise.

Pour tenir compte des risques propres aux médicaments à marge thérapeutique étroite, la pratique[3] recommande trois approches de la bioéquivalence que l’on peut classer par ordre de fiabilité corrélée à une augmentation de la complexité de mise en œuvre de l’essai clinique.

Elles sont décrites dans les guidelines de la FDA « Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence » qui date de 2001. Par ordre décroissant de précision : Bioéquivalence individuelle > Bioéquivalence de Population > Bioéquivalence moyenne.

La Cour retiendra que la question de la bioéquivalence individuelle n’est pas une question récente puisqu’elle est évoquée depuis 2010 par des études qui insistent sur le fait que seule la bioéquivalence individuelle est susceptible de garantir la substitution entre un princeps et un générique à marge thérapeutique étroite.

Les études produites par MERCK sont largement insuffisantes. Plus grave, cette insuffisance était connue mais contournée par des manipulations.

En effet, dans leurs analyse d’aout 2019, Pièce n° E2-11(a) et E2-11(b), MM. CONCORDET et al. vont encore plus loin en intégrant à leur démonstration (, Pièce n° E2-8(a) et E2-8(b)) les maladroites tentatives de réfutation (notamment celle de M. le professeur LECHAT, cf. Pièces adverses n° 172 à 174) qui venaient opportunément corroborer la position de MERCK).

Mais au moyen d’arguments scientifiques et mathématiques, ils détruisent les arguments contraires et mettent en avant des éléments permettant de conclure qu’en l’état du « design » de son test de bioéquivalence, MERCK ne peut pas prétendre avoir respecter les lignes directrices (« Guidelines ») de l’EMA en la matière.

Dans ses écritures, MERCK explique qu’elle s’est contentée d’appliquer la réglementation européenne en vérifiant la bioéquivalence moyenne entre l’ancienne et la nouvelle formule.

Nous allons démontrer que

En raison du design de son test de bioéquivalence, MERCK n’a respecté les « guidelines » de l’EMA ni les recommandations de la FDA en matière de médicament à marge thérapeutique étroite, contrairement à son affirmation (§2A).

De plus, MERCK est partie d’un raisonnement inductif inversé : elle n’a pas cherché à vérifier si l’ancienne et la nouvelle formule pouvaient être substituable mais elle a construit son test à partir du résultat recherché : démontrer une bioéquivalence moyenne (§2B).

Pire, le nombre élevé de volontaires sains testés avait pour objectif de tromper l’attention des autorités sanitaires et de dissimuler l’absence d’une bioéquivalence individuelle sous une apparence de bioéquivalence moyenne (§ 4).

(...)

§3 – Confirmation de l’analyse CONCORDET et nécessité réglementaire d’une « analyse croisée » en cas de soupçon de l’industriel

Comme le remarquent MM. CONCORDET et al. dans leur étude d’août 2019, Pièce n° E2-11 (a) et E2-11(b), « Parce que l'introduction de la NF a donné lieu à une crise de santé publique majeure, les données brutes du dossier de bioéquivalence ont été mises en ligne ». Autrement dit, si les associations et les malades ne s’étaient pas mobilisés, ces données n’auraient même pas été communiquées et aucune vérification n’aurait été possible. On en serait resté avec le discours de MERCK, basé sur une présentation trompeuse, et sur l’acquiescement servile de l’ANSM qui n’a pas pris la peine de vérifier les 2000 pages de résultats de l’étude de bioéquivalence.

Et comment aurait-elle pu le faire puisque les résultats du test de bioéquivalence ont été communiqués dans un format (image) rendant inexploitable les milliers de pages de chiffres.

Ce comportement de « fausse transparence » démontre la volonté de dissimuler l’information en rendant son traitement et sa vérification impossible.

Afin de pouvoir mener à bien leur étude, MM. CONCORDET & al. ont dû mener le travail de bénédictin de transformer des images en données numériques permettant des calculs.

Cela démontre au passage que l’ANSM n’a pas vérifié les données communiquées et s’est contenté d’approuver les conclusions présentées par MERCK, sans exercer son esprit critique. Preuve supplémentaire de son défaut d’indépendance et de sa carence manifeste dans sa mission de protection des malades. Raison supplémentaire pour refuser à MERCK de bénéficier d’une quelconque immunité que la loi lui refuse, tant il apparait à présent que les différentes autorisations ont été obtenues par ruse et en fraude.

Le chiffre [recalculé par MM. CONCORDET et al.) est remarquable : d’un côté, on affirme que la bioéquivalence moyenne est un « succès » et on s’en contente pour demander et obtenir l’AMM, mais d’un autre côté, une analyse fine des données communiquées (les mêmes données !) permet d’affirmer que 70 % des 204 volontaires sains sont en dehors de la zone de bioéquivalence !

Poursuivant leur démonstration, MM. CONCORDET & al. expliquent que « Nous avons conclu que ce très grand nombre de sujets permettait de douter de la sécurité du changement de formulation. En effet, conformément aux articles originaux sur ce sujet par Anderson et Hauck en 1990 [8] et 1994 [9], une distinction claire doit être faite entre le caractère prescriptible d’un nouveau médicament c’est-à-dire la possibilité d’utiliser sans problème un médicament princeps ou un générique lors d’un nouveau traitement et la substituabilité qui est la possibilité de passer d'une formulation à une autre chez un patient déjà sous traitement. La ligne directrice actuelle garantit la bioéquivalence moyenne mais pas la possibilité de passage d’une formulation à l’autre. Seule l’évaluation de la bioéquivalence dite individuelle permet de comparer formellement les résultats obtenus avec chaque formulation, sujet par sujet, garantissant ainsi que chaque individu sera exposé de façon semblable avec les deux formulations. »

Autrement dit, depuis des études datant de 1990 et 1994, les données acquises de la science permettent d’affirmer que, pour un médicament à marge thérapeutique étroite, la bioéquivalence moyenne n’est pas suffisante pour garantir la sécurité d’un passage d’une formulation à l’autre.

MERCK connaissait parfaitement ce risque et aurait dû en tenir compte dans sa demande d’obtention de l’AMM. Son comportement est manifestement fautif.

La cour retiendra que les conclusions de MM. CONCORDET & al. sont également partagées par Mme Catherine HILL et M. Martin SCHLUMBERGER (Institut Gustave Roussy) : « Les deux formules de Levothyrox ne sont pas bioéquivalentes La responsabilité directe du changement de formulation dans la survenue de signes et symptômes indésirables chez certains patients est donc extrêmement probable. »

Dans une autre étude parue le 21 août 2019, MM. CONCORDET et al. confirment leur première analyse d’avril 2019 mais approfondissent leur étude pour arriver à une conclusion étonnante.

En effet, ils démontrent que non seulement MERCK devait soupçonner que le LEVOTHYROX pouvait présenter un taux d’absorption très variable mais également que Le grand nombre de sujets enrôlés a faussé l’évaluation de la bioéquivalence.

Cette étude part d’un fait étonnant qui avait déjà attiré l’attention : pourquoi alors que la réglementation (EMA et FDA) ainsi que la pratique, recommandent de vérifier la bioéquivalence sur un groupe de 12 à 48 volontaires sains, MERCK a-t-elle décidé de recourir à un groupe de 204 volontaires ?

MM. Concordet et al. remettent en question le nombre de volontaires participant à l’étude et expliquent en quoi il était inadapté pour démontrer la bioéquivalence.

En présence d’un médicament à marge thérapeutique étroite comme le LEVOTHYROX, l’utilisation d’un très grand nombre de patients annule la protection accordée par la réduction de l’intervalle d’acceptation a priori. Ils démontrent que, dans le cas cet essai, plus le nombre de patients enrôlés augmente, plus la probabilité de conclure à la bioéquivalence également :

24 patients : 10,2 % de probabilité d’avoir les deux formulations bioéquivalentes
48-98 patients : 42,3 %
150 patients : 87,8%

Les journalistes scientifiques du journal LE MONDE[4] en concluent que « Le choix de l’industriel allemand d’enrôler un grand nombre de patients dans un essai conduisait mécaniquement à masquer un défaut de bioéquivalence entre les deux versions du médicament. »

[1] Le terme « assumption » pourrait se traduirait par « supposition » plutôt que « dogme ». Dans toutes les cas, il n’existe pas un lien de causalité entre la concordance des bioéquivalences et l’équivalence thérapeutique. Il s’agit d’une simple présomption réfragable.
[2] Chow S-C. Bioavailability and Bioequivalence in Drug Development. Wiley Interdiscip Rev Comput Stat. 2014;6(4):304‑12.
[3] Toutain PL, Gandia P, Bousquet-Mélou A. Problèmes et difficultés rencontrés lors de la planification et de l’analyse d’un essai de bioéquivalence. 2014;14. Pièce n° E2-5
[4] https://www.lemonde.fr/societe/article/2019/08/22/levothyrox-pourquoi-merck-a-fait-du-zele-dans-l-evaluation-de-la-nouvelle-formule_5501491_3224.html